Primeur in Waver: grootste vaccinfabriek ter wereld maakt eerste RSV-vaccins

Een vaccin ontwikkelen? Dat is zo gepiept, zou je sinds de coronapandemie kunnen denken. Het eerste coronavaccin was er binnen een jaar nadat dat vermaledijde virus opdook. Maar dat flitsende verhaal is misleidend. Onder andere omdat andere virussen zich veel minder makkelijk laten bedwingen.

Zo zijn wetenschappers al sinds de jaren 60 op zoek naar een vaccin tegen ‘respiratoir syncytieel virus’, kortweg RSV. Door dat wijdverspreide, besmettelijke seizoensvirus belanden in de geïndustrialiseerde landen jaarlijks een half miljoen mensen in het ziekenhuis en sterven er wereldwijd 160.000, van wie zowat 20.000 in Europa. De grote meerderheid zijn kinderen onder 2 jaar. Het virus is bij hen de belangrijkste oorzaak van infecties in de lage luchtwegen, zoals longontstekingen en bronchiolitis. En wanneer baby’s in het ziekenhuis worden opgenomen, is dat meestal door RSV.

Maar ook ouderen en mensen met een verzwakt immuunsysteem kunnen er zwaar door in de problemen komen. Jaarlijks belanden in Europa zo’n 270.000 60-plussers in het ziekenhuis door een RSV-besmetting en sterven er in die leeftijdsgroep 20.000 mensen aan aan. Meestal komt dat doordat het virus ziektes zoals astma of hartinsufficiëntie, waarbij het hart onvoldoende bloed rondpompt, verergert met complicaties zoals een longontsteking. Bij ons bleek de combinatie van corona, griep en RSV afgelopen winter een grote uitdaging voor de gezondheidszorg.

Decennialang verschalkte RSV de slimste vaccinologen. Maar sinds de Amerikaanse voedings- en geneesmiddelenwaakhond FDA begin mei groen licht gaf, rollen er in Waver, ten zuiden van Brussel, voor het eerst in de geschiedenis RSV-vaccins uit een fabriek. De Britse farmareus Glaxo­SmithKline komt in een verhitte race onder farmabedrijven als eerste over de streep met een doeltreffende injectie voor 60-plussers. Het langverwachte vaccin, ­Arexvy, is gebaseerd op een genetisch aangepast recombinant – een genetisch aangepast eiwit – en een adjuvans – een stof die de effecten van een vaccin versterkt – en biedt deze groep volgens de klinische tests van GSK bijna 83 procent bescherming tegen luchtwegeninfectie.

Ondertussen verscheepte GSK, dat in zijn enorme fabriek in ons land de volledige keten van vaccinproductie voorziet, al miljoenen RSV-prikken vanuit Waver naar de VS. Nadat ook het Europese controle­orgaan EMA eind april goedkeuring gaf en de Europese Commissie dat nu bekrachtigt, zullen de Europeanen en onder andere ook Japan snel volgen. GSK mikt erop het vaccin tegen de herfst beschikbaar te stellen in ons land, zodat 60-plussers voor het winterseizoen van 2023 beschermd kunnen worden. “We wachten nu nog op het advies van de Hoge Gezondheidsraad over het gebruik in ons land en we dienen bij de overheid aanvragen in voor de prijs en de terugbetaling”, zegt woordvoerster Elisabeth Van Damme.

De wereldpremière veroorzaakt een subtiele feeststemming bij de farmaproducent. Zo dragen medewerkers hun badge aan een lintje waarop een slogan staat over het RSV-vaccin. Los van Mosquirix, een anti­-malariavaccin voor Afrika, is het nieuwe vaccin het eerste dat GSK in de geïndustrialiseerde landen lanceert sinds Shingrix, hun vaccin tegen zona.

Moeilijke noot om te kraken

En RSV is big business, goed voor een wereldmarkt van naar schatting tien miljard dollar tegen 2030. Pfizer, dat de primeur verzilverde in de coronawedloop, zit GSK dan ook zeer dicht op de hielen en kreeg op 31 mei de goedkeuring van de FDA voor zijn RSV-vaccin voor ouderen. Zowel het vaccin van GSK als dat van Pfizer bieden onze cellen met hun vaccin het virus-eiwit aan dat het immuunsysteem traint om RSV te herkennen en er antistoffen tegen te ontwikkelen. Ook Moderna heeft een RSV-vaccin in de pijplijn zitten. Het Amerikaanse biotechbedrijf dat groot werd door corona zet daarvoor de mRNA-techniek in, de genetische aanpak die in de pandemie het verschil maakte. Dat vaccin levert aan onze cellen het recept af om datzelfde viruseiwit aan te maken.

Maar hier in Waver zijn ze dus eerst en dat zorgt duidelijk ook voor wetenschappelijke trots. “Het was een erg lange weg”, zegt Marie-Thérèse Martin, verantwoordelijk voor vaccinontwikkeling bij GSK. “De opluchting toen de belangrijkste testresultaten ­positief bleken was enorm.” GSK startte zo’n dertig jaar geleden met inspanningen om tot een RSV-vaccin te komen. Die lange duur alleen al illustreert hoe moeilijk dat was. Het bedrijf, dat in België zo’n 9.000 mensen tewerkstelt, moest onderweg onder andere het onderzoek naar twee andere kandidaat-vaccins, een voor kinderen en een voor moeders, stopzetten.

Dat ook alle andere eerdere pogingen voor een RSV-vaccin sinds de jaren 60 mislukten kwam doordat dit virus een ­extra moeilijke noot is om te kraken. Zo bestaan er twee types en bleek al vroeg dat sommige types vaccins de infectie erger maakten. In vroege studies leidde dat zelfs tot de dood van twee baby’s. Ook is het eiwit waarmee het virus zich aan onze cellen vasthecht verraderlijk veranderlijk: het wijzigt van vorm wanneer het de cel binnendringt. “Voor wie een vaccin wil maken is dat een gigantisch probleem, want dan heb je een stabiel bestanddeel nodig”, zegt Martin.

De fundamentele doorbraak is tien jaar geleden geforceerd door de Amerikaanse overheidsinstelling National Institute of ­Allergy and Infectious Diseases. Daar ontdekten onderzoekers hoe het eiwit aan de oppervlakte van het virus stabiel te houden is. “Het is diezelfde vondst in het ­jarenlange RSV-onderzoek die de snelle ontwikkeling van de coronavaccins mogelijk heeft gemaakt. Ook in die vaccins speelt zo’n oppervlakte-eiwit de hoofdrol”, zegt viroloog Johan Neyts (KU Leuven).

Sinds de ontdekking van het NIAID konden farmabedrijven hun zoektocht met hernieuwde moed hervatten. “Niet dat we meteen vaccins konden beginnen maken. Maar we hadden nu tenminste wel de juiste vertrekbasis”, zegt Martin. “Daarop was het zoeken naar manieren om dat eiwit te maken en doeltreffend in een vaccin te verwerken.”

Daar is zo’n tien jaar over gegaan, en dit vaccin bleek een van de meest complexe uit de GSK-koker. Om het eiwit te stabiliseren heeft het bedrijf technieken uit de moleculaire biologie toegepast. Na tests in het lab en bij dieren om uit te vissen of het aan de juiste voorwaarden voor een vaccin voldoet, volgden de klinische tests bij mensen. Eerst op veiligheid, tolerantie en dosering bij een kleine groep, dan bij meerdere honderden op doeltreffendheid en tolerantie en ten slotte bij zo’n 25.000 60-plussers op doeltreffendheid. “Omdat we aan onder andere de VS, Europa en Japan willen leveren en die landen allemaal andere eisen hebben over die studies, was ook dat een hele puzzel, met deelnemers uit verschillende landen”, zegt Martin.

Zij en haar collega’s noemen de primeur ook een Belgisch succesverhaal. Want de expertise met vaccinontwikkeling in ons land heeft duidelijk geholpen. Zo hebben drie universiteiten (UGent, KU Leuven UAntwerpen) en kleinere ziekenhuizen meegedaan aan de klinische testen met de 25.000 deelnemers. “Omdat de samenwerking tussen de academische wereld en de industrie hier sterk is, liep dat erg vlot”, zegt vaccinoloog Corinne Vandermeulen, hoofd klinische vaccinstudies. “Ook een voordeel is dat de controle-instanties hier erg geroutineerd zijn als het gaat over vaccinonderzoek én dat er een goede doorstroming van informatie is tussen de universiteiten, de overheid en de industrie. Dat maakt echt een verschil. Zo hoeven wij ons niet alleen te baseren op wetenschappelijke papers maar hebben we snel toegang tot de resultaten bij de mensen die aan de klinische tests meedoen.”

Voor de productie van het eerste RSV-vaccin ter wereld investeerde GSK 70 miljoen euro, waarmee een bestaand gebouw is aangepast voor een grotere capaciteit. De farmagigant start bij cellijnen van Chinese hamsters. Die zijn genetisch zo aangepast dat ze het gezochte eiwit of antigen, een lichaamsvreemde stof die in staat is ons immuunsysteem te activeren, bij een bepaalde temperatuur aanmaken. “Dat gebeurt in onze bioreactoren”, zegt Jean-François Bughin, hoofd productie voor het RSV-antigen. “Vervolgens purifiëren we die eiwitsoep tot we het zuivere anti­gen hebben.”

Daarna volgt de formulering van het vaccin en ook die is ingewikkeld. “We vriezen het antigen heel snel in zodat het stabiel blijft”, zegt Dorothee Van Winckel, hoofd kwaliteitsgarantie. “Nadien ontdooien we het en wordt het gevriesdroogd. Dit vaccin komt dan ook in een flacon met poeder en een flacon met vloeistof. Dat bleek de enige manier om het antigen stabiel te houden.” GSK voegt ook een adjuvans toe, een stof die de werking van het vaccin versterkt. “Dat is een hele immunologische wetenschap op zich waarin dit bedrijf veel expertise heeft”, zegt Neyts.

Doorheen het volledige productieproces, tot en met de verpakking, zijn er enorm veel controles. “Alleen al de validatie van het productieproces nam drie jaar in beslag”, zegt Van Winckel. “Vergelijk het met een rosbief klaarmaken, waarbij de gezondheidsautoriteiten vooraf alle details van je keuken, oven, ingrediënten en recept controleren voor je eraan mag beginnen.”

Sowieso voeren allerlei binnen- en buitenlandse controleorganen zo’n 20 tot 25 inspecties per jaar uit bij GSK, en iedere partij vaccins ondergaat onderweg meer dan honderd kwaliteitscontroles. Tussen de start van de productie en een injectie met het RSV-vaccin zit dan ook ongeveer anderhalf jaar.

Kinderen

Ondertussen werkt GSK verder aan een vaccin voor kinderen. Het lijkt verrassend dat de grootste groep slachtoffers die RSV maakt niet eerst bediend worden en de eerste vaccins gericht zijn op ouderen. Maar daar zijn goede redenen voor. “Hoe dan ook is de komst van vaccins voor ouderen heel zinvol, want de impact op hen is voorheen onderschat. En er is momenteel geen antiviraal middel om de ziekte af te remmen”, zegt Neyts. “Bovendien zijn kindervaccins op allerlei manieren lastiger te maken en in dit geval is het ook nodig om de kindjes in de klinische tests erg goed te beschermen tegen infectie want ze lopen een hoger risico. Het is daarom logisch om eerst te starten bij die oudere doelgroep en dan langzamerhand af te dalen naar jongere leeftijdscategorieën.”

Het immuunsysteem van kinderen reageert ook anders dan dat van volwassenen, waardoor de ontwikkeling van een kindervaccin een heel ander proces vergt. “En het verleden werpt een schaduw”, zegt Martin. “Het is ook omdat er in de jaren 60 twee baby’s zijn gestorven dat wij en anderen eerst met het vaccin voor ouderen zijn gestart.”

Maar de ontwikkeling van een kindervaccin is wel degelijk onderweg. GSK heeft onderzoek lopen naar een kindervaccin en Pfizer heeft in april positieve resultaten aangekondigd van tests met een vaccin voor zwangere vrouwen. Bij zo’n ‘moedervaccin’ geven de zwangere vrouwen antistoffen door aan hun ongeboren kind. Daardoor is het in de eerste levens­maanden beschermd tegen ernstige infecties. GSK heeft diezelfde onderzoekslijn laten varen nadat bleek dat er meer vroeggeboorten waren bij de groep zwangere vrouwen die het vaccin kregen in vergelijking met de groep die een placebo kreeg.

Voor de allerkleinsten is er ondertussen ook hoop dankzij ‘monoklonale antilichamen’. Dat zijn medicijnen die rechtstreeks antistoffen aanbieden om tegen het virus te vechten, terwijl een vaccin het lichaam leert om die stoffen zelf aan te maken wanneer je besmet raakt. De Europese Commissie heeft eind vorig jaar al zo’n middel goedgekeurd dat is ontwikkeld door farmabedrijven Sanofi en AstraZeneca. Het is bedoeld als preventieve aanpak voor zuigelingen, die zo tijdelijk beschermd zijn tegen RSV.

Ondertussen maakt GSK zich op voor de grootschalige productie van het vaccin voor ouderen en voert het bedrijf verder onderzoek bij de oudere doelgroep naar de bescherming op lange termijn. “Hoe dat precies zit kunnen we nu nog niet weten en volgen we nu verder op”, zegt Van Damme. “Maar zestigplussers zullen deze winter alvast voor het eerst op beide oren kunnen slapen als het gaat over de gevaren van dit virus.”